期刊简介
《疾病预防控制通报》原名《地方病通报》，创办于1986年5月，于2011年正式更名，是中华预防医学会系列杂志优秀期刊，由新疆维吾尔自治区卫生计生委主管，新疆维吾尔自治区疾病预防控制中心主办，刊号ISSN1000-3711/CN65-1286/R，邮发代号58-95。1992年曾被评为全国基础医学寄生虫学核心期刊，目前已被国内外多家数据库收录，如《中国期刊全文数据库》和《中国学术期刊综合评价数据库》(独家)(CAJCED&CJFD)、《中文生物医学期刊文献数据库》和《中国生物医学期刊引文数据库》(CMCC&CMCI)、英国CAB Abstracts 和 Global等等。本刊坚持“贯彻落实党和国家卫生工作方针政策，结合西部地区卫生防病工作需要，交流疾病预防控制工作成果和防治经验，服务新疆及西部地区疾病预防控制事业发展”的办刊宗旨，主要报道鼠疫、布鲁氏菌病、克山病、大骨节病、碘缺乏病、氟(砷)中毒病、包虫病、黑热病、血吸虫病、疟疾、肠道寄生虫病、性病/艾滋病、结核病、职业卫生与职业病、计划免疫、放射卫生与放射病、消毒杀虫灭鼠、医学动物与昆虫、健康教育、社区卫生、农村卫生、妇幼保健、卫生监督等疾病预防与控制研究的相关内容。《疾病预防控制通报》将为我国的疾病预防控制事业的不断发展而努力，并为广大的卫生工作者提供更好、更优的交流平台。
攻克"癌症之王"：KRAS靶向治疗新突破
时间：2025-08-15 10:10:35
在医药科技领域，挑战"不可成药"靶点一直是药物研发的圣杯。以KRAS G12C为例，这个被称为"癌症之王"的突变蛋白在过去40年间让无数科学家铩羽而归——其表面光滑如镜，缺乏传统小分子药物结合的口袋，细胞内GTP浓度更是高达毫摩尔级别，使得竞争性抑制剂难以立足。但近年来，随着创新策略的突破，这个顽固靶点正逐渐被攻克，为肺癌、结直肠癌等难治性肿瘤患者带来曙光。
小分子抑制剂的破冰之旅
2013年加州大学旧金山分校的发现犹如黑暗中的灯塔，研究人员在KRAS G12C蛋白的Switch-II区域发现了一个可诱导的变构口袋。这个口袋仅在突变体中存在，为选择性靶向提供了结构基础。基于此，全球首款KRAS G12C抑制剂sotorasib于2021年获批，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，客观缓解率达32.2%，堪称从"不可成药"到"可成药"的里程碑。我国自主研发的戈来雷塞(glecirasib)则通过共价结合突变位点的半胱氨酸残基，将KRAS锁定在失活状态，其胃肠道毒性更低，在结直肠癌单药治疗中展现出29.1%的缓解率，被业界视为潜在"同类最佳"分子。
但小分子抑制剂面临天然局限：如同用胶带暂时封住漏水管道，肿瘤细胞会通过EGFR等通路激活补偿性信号，导致结直肠癌患者单药治疗的中位无进展生存期仅4-5.6个月。这促使研究者转向组合拳策略——将KRAS抑制剂与西妥昔单抗等EGFR靶向药联用，在III期临床试验中使客观缓解率提升至34%，无进展生存期延长至6.9个月。
PROTAC技术的降维打击
相较于传统抑制剂"堵住锁眼"的作用方式，PROTAC技术更像是给细胞配备"分子粉碎机"。这种双功能小分子一端结合靶蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，给KRAS蛋白贴上"降解标签"，使其被蛋白酶体彻底分解。哈佛团队开发的全球首个KRAS G12C靶向PROTAC分子虽因活性不足暂未进入临床，但其意义堪比"登月第一步"——首次验证了降解KRAS的可行性。耶鲁大学后续研究则通过优化分子结构，使降解效率提升数十倍。
PROTAC的优势在于能清除整个蛋白而非仅抑制功能，理论上可克服突变导致的耐药性。但这项技术目前仍面临口服生物利用度低的挑战，已获批的KRAS抑制剂均为口服制剂，而PROTAC分子通常需要静脉给药，便利性上存在代际差距。不过科学界普遍认为，随着递送技术的进步，这类"分子铲车"有望在未来5-10年带来治疗范式变革。
RNAi疗法的精准狙击
在KRAS靶向策略中，RNA干扰(RNAi)技术扮演着"基因剪刀"的角色。通过设计特定的小干扰RNA(siRNA)，可精准降解KRAS G12C的mRNA，从源头上阻断突变蛋白的合成。这种方法不受蛋白结构限制，理论上适用于所有突变亚型，且不易引发反馈性通路激活。目前已有研究通过纳米载体将siRNA递送至肿瘤组织，在胰腺癌模型中显示出显著抑制效果。
多管齐下的未来格局
面对KRAS G12C这个复杂靶点，现阶段最现实的策略是"三线并进"：已获批的小分子抑制剂快速惠及患者，PROTAC技术解决耐药性难题，RNAi疗法提供长远的根治可能。临床数据显示，KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中占比约11.3%，在结直肠癌中占3%，每年全球对应患者超过10万人。这些创新疗法不仅填补了临床空白，更重塑了"不可成药"靶点的研发范式——从单一化合物筛选转向多模态技术融合。
随着诱导变构、蛋白降解等平台的成熟，KRAS靶向策略正在形成完整的技术谱系：对于急性症状控制，小分子抑制剂起效更快；对于耐药突变累积的晚期患者，PROTAC可能提供更持久的获益；而RNAi则有望实现预防性干预。这种分层解决方案，或许正是攻克其他"不可成药"靶点的通用蓝图。